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  Il diabete mellito, chiamato così per l’elevata incidenza di casi in età infantile e comunemente indicato come diabete giovanile o semplicemente diabete, è una malattia metabolica e cronica caratterizzata dalla presenza di elevati livelli di glucosio nel sangue (iperglicemia) a causa di difetti della secrezione insulinica o da un problema del suo utilizzo.
Il diabete è una condizione medica cronica, il che significa che anche se può essere controllato, dura tutta la vita.

Il glucosio è uno zucchero semplice che si trova negli alimenti; è un nutriente essenziale che fornisce energia per il corretto funzionamento delle cellule del corpo. I carboidrati sono ripartiti nel piccolo intestino e il glucosio del cibo digerito viene assorbito dalle cellule intestinali e riversato nel flusso sanguigno.
Il glucosio,infatti, rappresenta la più importante fonte di energia per le cellule del nostro organismo e proprio per questo, oltre ad essere utilizzato immediatamente, viene anche immagazzinato in riserve di glicogeno. Il glucosio, dunque, dal sangue (nel quale viene disciolto dopo il processo di digestione degli alimenti) deve essere trasportato all'interno delle cellule per essere utilizzato e immagazzinato.
Il glucosio per entrare nelle cellule, deve ricorrere a specifici trasportatori del glucosio (o glucotrasportatori), ossia quell’insieme di proteine che consentono di  attraversare la membrana plasmatica, che protegge le cellule), denominate in genere GLUT, e che hanno due diverse conformazioni: una con il sito di legame per il glucosio sul versante interno ed una con il sito sul versante esterno della membrana cellulare.

In pratica il trasporto avviene in quattro tappe:

  1. il glucosio extracellulare si lega al suo sito di legame, esposto sulla faccia esterna;
  2. il trasportatore cambia di conformazione: il sito di legame diventa intracellulare;
  3. il glucosio viene rilasciato internamente e
  4. il trasportatore ritorna alla prima conformazione, con il sito di legame esposto esternamente.

Nel cuore di questo complesso macchinario c'è una molecola (GLUT4) che si muove lungo le maglie di un reticolo interno formato da strutture chiamate microtubuli. Quando l'insulina raggiunge la cellula, il GLUT4 si blocca vicino alla membrana aprendo i canali di entrata del glucosio.   In condizioni di insulina bassa, il GLUT4 viene sequestrato in vescicole intracellulari nelle cellule muscolari ed adipose. Quando la concentrazione ematica di glucosio si normalizza e l'insulina viene eliminata, le molecole di GLUT4 vengono lentamente rimosse dalla membrana plasmatica e sequestrate per endocitosi in vescicole intracellulari.

Pertanto il glucosio entra nelle cellule, non  per semplice diffusione attraverso la membrana, quanto attraverso un sofisticato servizio navetta che opera in prossimità del versante interno della membrana cellulare e che viene attivato dall'insulina.

Con l’ingresso del glucosio nelle cellule, inizia la glicòlisi (il termine deriva da due parole greche che significano zucchero e scissione), ossia quel ciclo (detto anche via di Embden-Meyerhof-Parnas, dai nomi di Gustav Embden, Otto Meyerhof e Jakub Parnas, i tre biochimici che maggiormente contribuirono a chiarirne il meccanismo) in cui il glucosio viene metabolizzato ed accumulato (glicogenosintesi e sintesi dei grassi) attraverso  due distinti processi: quello esoergonico di degradazione del glucosio ad acido lattico e quello endoergonico di accumulo di energia sotto forma di ATP.
Questo ingresso permette l’abbassamento della glicemia e l’utilizzazione del glucosio soprattutto nel tessuto muscolare scheletrico e nel fegato (dove diventa glicogeno) e nel tessuto adiposo (dove diventa trigliceridi, quindi, lipidi).
In questo consiste l’anabolismo: formazione di nuove molecole a partire da glucosio, con paralleli incrementi tissutali. La funzione anabolica è favorita dall’insulina, prodotta dalle cellule β  delle insulae pancreatiche.
L’insulina quindi è quell’ormone che viene prodotto da cellule specializzate (cellule β) del pancreas e che viene chiamata a svolgere una duplice funzione:

  • favorire la penetrazione del glucosio nelle cellule ed
  • abbassare i livelli di glucosio nel sangue dopo un pasto e più aumenta la velocità dei processi che trasportano il glucosio nelle cellule e più la glicemia si abbassa.

In altre parole:

  • quando i valori del glucosio salgono (ad esempio, dopo aver mangiato), l'insulina viene liberata dal pancreas per permettere l’accesso del glucosio alle cellule (l’insulina si comporta come una chiave delle cellule) ma anche normalizzare il livello di glucosio.
  • quando i livelli di glucosio nel sangue sono bassi, il rilascio di insulina dal pancreas continua a secernere insulina anche se a bassi dosaggi (basale).  Ma la produzione continua di insulina fa si che se un soggetto non mangiasse per molto tempo il corpo entrerebbe in ipoglicemia. Per contrastare le conseguenti ipoglicemie, intervengono le cellule α le quali ristabiliscono l’equilibrio con la produzione di glucagone che appunto producono l’effetto di u rialzo della glicemia: negli individui normali, l’ormone permette di mantenere i livelli di glucosio nel sangue in un range  controllato.

Il glucagone, quindi, ha il compito principale di promuovere il rilascio di glucosio dal fegato nei periodi lontani dai pasti, evitando quindi che le concentrazioni di tale substrato energetico scendano al di sotto dei livelli normali: trattasi quindi di un ormone ad azione iperglicemizzante. Numerosi sono i fattori che regolano la secrezione del glucagone: tra i più importanti ci sono gli aminoacidi (in particolare l’arginina).

L'insulina è il principale ormone che regola l'ingresso del glucosio dal sangue nelle cellule (principalmente le cellule muscolari e adipose; non nelle cellule del Sistema Nervoso): il deficit di secrezione insulinica o l'insensibilità alla sua azione sono proprio i due meccanismi principali attraverso cui si espleta il diabete mellito: quando questo meccanismo è alterato, il gluco-trasportatore GLUT4 non adempie alla sua funzione di traghettamento del glucosio nelle cellule, accumulandosi nel circolo sanguigno, portando quindi all’iperglicemia.

Senza insulina le cellule diventano affamate di  glucosio, nonostante vi sia  presenza di glucosio nel sangue: paradossalmente c’è glucosio extracellulare ma non intracellulare: la disponibilità di insulina insufficiente (deficit di insulina) o se le cellule rispondono inadeguatamente ad essa (insulinoresistenza) o se l'insulina prodotta è difettosa, il glucosio non può essere efficacemente utilizzato dal nostro organismo: la conseguenza di ciò è uno stato di carenza di glucosio nei tessuti con elevati valori nel torrente sanguigno.
Nel momento in cui si instaura una insulino-resistenza si ha inizialmente un aumento compensatorio di secrezione di insulina (iperinsulinemia) da parte delle cellule β pancreatiche, anche se la patologia inizia un decorso ingravescente che porta a una vera e propria insufficienza dei meccanismi di compenso.
La velocità di distruzione delle β-cellule è, comunque, piuttosto variabile, per cui l’insorgenza della malattia può avvenire rapidamente in alcune persone, solitamente nei bambini e negli adolescenti, e più lentamente negli adulti (in questi rari casi si parla di una forma particolare, detta LADA: Late Autommune Diabetes in Adults).
Nella patogenesi del progressivo deficit della secrezione insulinica hanno un ruolo determinante la necrosi e l'apoptosi della cellule beta, alle quali concorrono la dislipidemia (lipotossicità) e la iperglicemia cronica (glucotossicità), attraverso meccanismi biochimici complessi, che, tra l'altro, provocano un aumento della produzione di radicali liberi (stress ossidativo), un disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa mitocondriale e alterazioni del reticolo endoplasmatico (stress reticolare).

L’iperglicemia stimola meno i tessuti periferici ad utilizzare il glucosio, producendosi doppia tossicità:

  • da glucidi, agendo sulle cellule determinando un’insulino-resistenza, con due effetti:
    1. si riducono i recettori per l’insulina;
    2. si altera il funzionamento post-recettoriale dell’insulina stessa.

Il danno si verifica inizialmente sulla β-cellula pancreatica, la quale diventa sempre meno in grado di assumere glucosio, con conseguenti minore sintesi e minore liberazione di insulina; successivamente può estendersi alla retina (retinopatia) e ai reni (nefropatia).

  • da lipidi, aumentando gli acidi grassi liberi (FFA, free fatty acids) tossici soprattutto sulla β  cellula. L’aumento di lipidi è tipico della sindrome metabolica, spesso associata alla patologia diabetica.

Il paziente dismetabolico presenta caratteristiche quali:

  • obesità centrale con una circonferenza vita aumentata,
  • ipertensione arteriosa,
  • aumento dei trigliceridi,
  • minore quantità di colesterolo HDL.

Quando la glicemia a digiuno supera i 126 mg/dl si parla di diabete mellito, mentre per valori compresi tra 101 e 125 mg/dl, si parla di "alterata glicemia a digiuno" (fattore di rischio per la futura comparsa di diabete mellito). Il glucosio compare nelle urine (glicosuria) per valori di glicemia maggiori di 180/200 mg/dl.

E’ in questo momento che si evidenziano i sintomi classici del diabete: l’eccesso di glucosio non può essere escreto dai reni e si accumula nel liquido intratubulare, nel quale, però, non verificandosi il processo fisiologico del riassorbimento dell’acqua, si determina un aumento consistente della diuresi (poliuria). La poliuria può dare ipovolemia (diminuzione del volume sanguigno nell'organismo) e diminuzione della pressione arteriosa.
A questo punto l’eccesso di glucosio richiama acqua per diluire il glucosio eccedente, insorgendo l’aumento del senso di sete (polidipsia).

Il metabolismo cellulare in mancanza di glucosio utilizza i lipidi mediante demolizione ossidativa. Poiché l’Acetil-CoA prodotto dalla beta ossidazione degli acidi grassi non può essere completamente smaltito nel ciclo di Krebs, il fegato trasforma l’Acetil-CoA in corpi chetonici.

L’aumento di corpi chetonici in circolo equivale metabolicamente allo sviluppo di una ingannevole condizione di "digiuno cronico" (anche se il paziente si nutre normalmente): in condizioni di digiuno si assiste a un aumento della glicogenolisi (liberazione di riserve glucidiche) e gluconeogenesi (sintesi ex-novo di glucosio), provocando un ulteriore peggioramento dello stato di iperglicemia. Inoltre nel sangue e nell’urina inizia uno stato di acidosi metabolica, inizialmente compensata dai meccanismi renali e respiratori ma che può portare al coma acidosico.

La causa del diabete tipo 1 è sconosciuta, ma caratteristica è la presenza nel sangue di anticorpi diretti contro antigeni presenti a livello delle cellule che producono insulina, detti ICA, GAD, IA-2, IA-2β. Questo danno, che il sistema immunitario induce nei confronti delle cellule che producono insulina, potrebbe essere legato a fattori ambientali (tra i quali, sono stati chiamati in causa i fattori dietetici) oppure a fattori genetici, individuati in una generica predisposizione a reagire contro fenomeni esterni, tra cui virus e batteri. Quest’ultima ipotesi si basa su studi condotti nei gemelli monozigoti (identici) che hanno permesso di dimostrare che il rischio che entrambi sviluppino diabete tipo 1 è del 30-40%, mentre scende al 5-10% nei fratelli non gemelli e del 2-5% nei figli. Si potrebbe, quindi, trasmettere una “predisposizione alla malattia” attraverso la trasmissione di geni che interessano la risposta immunitaria e che, in corso di una banale risposta del sistema immunitario a comuni agenti infettivi, causano una reazione anche verso le β cellule del pancreas, con la produzione di anticorpi diretti contro di esse (auto-anticorpi).

Questa alterata risposta immunitaria causa una progressiva distruzione delle cellule β, per cui l'insulina non può più essere prodotta e si scatena così la malattia diabetica.


Fonti:

http://famiglieditalia.wordpress.com/tag/giornata-mondiale-del-diabete/
http://www.agd.it/leggilazio/lineeguida/classificazione.htm
http://it.wikipedia.org/wiki/Diabete_insipido
http://it.wikipedia.org/wiki/Diabete
http://www.medicinaoltre.com/patologie/patologie_dettaglio.php?id=333
http://www.informazionimediche.com/2010/12/il-diabete-sintomi-cause-fattori-di-rischio-e-cure.html
http://www.diabete.net/vivere-con-il-diabete/in-gravidanza-il-diabete-gestazionale/
http://noceantico.wordpress.com/2009/12/01/pancreas-insulina-e-glucagone/