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Categoria: Notizie
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Sul mercato dl 2014 si trova una insulina, che pur rientrando tra le insuline ultralenta, ha una durata ancora più lunga, in altre parole è ultralentissima, l'insulina degludec (o Tresiba), rimborsabile in classe A; lo ha stabilito l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), con la determina 996/2014 pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n.234 dell’8 ottobre 2014. Sviluppato dalla società americana Novo Nordisk, il farmaco è stato depositato per la registrazione negli Stati Uniti mentre il  21 gennaio 2013 la Committee for Medicinal Products for Human Use  (CHMP), ora sostituita dall’Agenzia Europea per i medicinali (EMA) ha rilasciato un'autorizzazione all'immissione in commercio in tutta l'Unione europea del degludec  con il marchio Tresiba: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

Il CHMP ha deciso che Tresiba è efficace nel controllare i livelli di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete di tipo 1 e 2 e che i benefici sono superiori ai suoi rischi e ha raccomandato il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio per il medicinale.
Quanto alla sua sicurezza, il comitato ha concluso che, in generale, Tresiba è sicuro e che i suoi effetti indesiderati sono paragonabili a quelli di altri analoghi dell'insulina, per i quali non sono segnalati effetti indesiderati inattesi. Si è osservato inoltre che Tresiba riduce il rischio di ipoglicemia nelle ore notturne nei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 anche se ha ritenuto che siano necessarie misure per dare maggiori informazioni sul nuovo dosaggio e ridurre il rischio di errori terapeutici dovuti alla scarsa familiarità con il medicinale.
L’insulina degludec è usata nel  trattamento del diabete di tipo 1 e di tipo 2 negli adulti.

 
Il degludec è una insulina basale ad azione ultraprolugata, quindi con la caratteristica del suo effetto metabolico distribuito uniformemente nel corso di una/due giornate.
Il medicinale può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica limitativa (RRL) a cura di centri ospedalieri (come per la Lantus) o di specialisti (endocrinologo, internista, geriatra) ed al momento dispensabile ai soli diabetici maggiori di età.
E’ disponibile come soluzione iniettabile in cartuccia (100 unità/ml) e in penna preriempita (100 unità/ml e 200 unità/ml).
Tresiba non deve essere somministrato:
• per via endovenosa, poiché ciò può provocare gravi ipoglicemie.
• per via intramuscolare, poiché ciò può modificare l’assorbimento.
• nei microinfusori.
Tresiba è un medicinale contenente il principio attivo insulina degludec, prodotto con un metodo noto come ricombinante Tecnologia del DNA da Saccharomyces cerevisiae: è fatta con cellule di lievito in cui è stato introdotto un gene (DNA), che li rende in grado di produrla.

Tresiba deve essere somministrato una volta al giorno, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Il medicinale è somministrato per via sottocutanea tramite iniezione nella coscia, nella parte superiore del braccio o nella parete addominale. Le zone di iniezione devono sempre essere alternate all'interno della stessa area per ridurre il rischio di lipodistrofia (alterazioni nella distribuzione del tessuto adiposo corporeo) a livello sottocutaneo, che può interferire con il quantitativo di Tresiba assorbito dall'organismo.
La dose corretta deve essere determinata in base alle necessità individuali dei pazienti. Nel diabete di tipo 1, Tresiba deve essere sempre usato in combinazione a un'insulina ad azione rapida, che è somministrata per iniezione durante i pasti. Nel diabete di tipo 2, Tresiba può essere utilizzato in monoterapia, in combinazione con altri medicinali antidiabetici e con insulina prandiale (assunta ai pasti) ad azione rapida.

Il diabete è una malattia in cui l’organismo non produce abbastanza insulina per controllare il livello del glucosio nel sangue o non è in grado di utilizzare l’insulina in modo efficace. Tresiba è un’insulina sostitutiva molto simile all’insulina naturale con la differenza che viene assorbita molto più lentamente nell’organismo e richiede più tempo per raggiungere il suo bersaglio. Ciò significa che Tresiba ha una lunga durata d’azione.
Ha un esordio d'azione di 30-90 minuti (simile all'insulina glargine e insulina detemir) ed ha una durata di 25 ore effettive, venendo quindi ampiamente superato il limite effettivo delle 16/18 ore delle attuali insuline ad azione prolungata (cfr. insulina glargine e detemir).

 Dopo l’iniezione sottocutanea, si formano multi-esameri solubili e stabili che creano un deposito di insulina nel tessuto sottocutaneo.I monomeri di insulina degludec si separano gradualmente dai multi-esameri determinando così un rilascio lento e continuo di insulina degludec nella circolazione. Le concentrazioni sieriche allo steady state si raggiungono dopo 2-3 giorni di somministrazione giornaliera di Tresiba.
Durante un periodo di 24 ore con trattamento una volta al giorno, l’esposizione dell’insulina degludec era distribuita in modo uniforme tra le prime e le seconde 12 ore (Il rapporto tra AUCGIR,0-12h,SS e AUCGIR,τ,SS era di 0,5).

degludec

Figura 1 Profili del tasso di infusione del glucosio, smoothed, steady state - Profili medi 0-24 ore - IDeg 100 unità/mL 0,6 unità/kg - Sperimentazione 1987

L'insulina degludec è leggermente diversa dall’insulina umana, proprio per il tipo di assorbimento che avviene più lentamente, richiedendo più tempo per raggiungere il suo bersaglio nel corpo.  Ed infatti l'insulina degludec è un'insulina ad azione ultra-lunga e, a differenza dell’insulina glargine, è attiva a pH fisiologico.
La degradazione dell’insulina degludec è simile a quella dell’insulina umana: tutti i metaboliti sono inattivi.

insulineformula

E’ quindi un’insulina basale di nuova generazione che, come detto in ropecedenza,  al deposito lento dei multi-esameri solubili dopo l'iniezione, vengono rilasciati in circolazione, lentamente e in modo continuo, monomeri di insulina degludec  producendosi  una durata d’azione prolungata e un effetto ipoglicemizzante uniforme e stabile.
La formazione di multi-esameri nei tessuti sottocutanei  avviene mediante l'aggiunta di acido hexadecandioyl alla lisina in posizione ThrB29: riepilogando si è in presenza di una insulina modificata che si differenzia rispetto all’insulina umana essendo stata soppresso  i residui dell’amminoacido ThrB30 e – come già detto - con l'aggiunta di un residuo dell’acido hexadecandioyl alla lisina in posizione LysB29.

Gli effetti di Tresiba sono stati analizzati in modelli sperimentali prima di essere studiati sugli esseri umani.
Tresiba è stato esaminato nell'ambito di tre studi principali, a cui hanno partecipato 1 578 pazienti affetti da diabete di tipo 1, e di sei studi principali, a cui hanno partecipato 4 076 pazienti con diabete di tipo 2.

Studi 

Negli studi sul diabete di tipo 1 Tresiba è stato confrontato con insulina glargine o insulina detemir (altre insuline a lunga durata d'azione). Ai pazienti veniva inoltre somministrata insulina prandiale ad azione rapida. Negli studi sul diabete di tipo 2 Tresiba è stato confrontato con insulina glargine, insulina detemir o sitagliptina (un medicinale orale per il diabete di tipo 2); al bisogno, i pazienti potevano anche assumere altri medicinali per diabete o insulina prandiale ad azione rapida.
Tutti gli studi misuravano la concentrazione ematica di una sostanza del sangue denominata emoglobina glicosilata (HbA1c), che è la percentuale di emoglobina nel sangue che si lega al glucosio. L'HbA1c dà un'indicazione dell'efficacia del controllo del glucosio nel sangue. Tre studi sono durati un anno, sei sono stati condotti per sei mesi.

Studi hanno dimostrato che i pazienti che assumono insulina degludec necessari per assumere dosi significativamente più piccole di insulina basale rispetto a quelli trattati con l’insulina glargine, oltre a raggiungere i livelli di glucosio nel sangue simili.
L’insulina degludec è stata esaminata nel:
Diabete di tipo 1
In tre studi principali su 1578 pazienti, in combinazione con insulina prandiale ad azione rapida; è stato confrontato con altre insuline ad azione prolungata (glargine o bantu e detemir);
L'insulina degludec è stata studiata come alternativa all'insulina glargine come parte di un regime basale-boli: 629 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3: 1 a uno insulina degludec (n = 472) o insulina glargine (n = 157) in aggiunta all'insulina aspart ai pasti.
I pazienti trattati con degludec hanno visto una riduzione della dose basale del 20-30%.
Dopo 52 settimane, i pazienti trattati con insulina degludec prodotto una riduzione simile di HbA1c (0,40% vs 0,39%) che soddisfano i criteri di non inferiorità. Inoltre i tassi di ipoglicemia notturna (tra la mezzanotte e le 6) sono stati inferiori del 27% nei pazienti trattati con insulina degludec (3,91 vs 5,22%, p = 0,024). La riduzione dell'incidenza di ipoglicemia stato visto come un beneficio terapeutico, come ipoglicemia è spesso una tossicità dose-limitante in terapia insulinica.

Diabete di tipo 2
In sei studi principali su 4076 pazienti la nuova insulina è stata confrontata con l’insulina glargina, detemir e sitagliptina, un medicinale assunto per via orale nel trattamento del diabete di tipo 2.
Nel BEGIN tipo basale-bolo 2 trial, l'insulina degludec è stata studiata come alternativa all'insulina glargine nei pazienti con diabete di tipo 2.  995 pazienti sono stati randomizzati a ricevere insulina degludec (n = 755) o insulina glargine (n = 251), in aggiunta a pasti insulina aspart, metformina e / o pioglitazone.  I pazienti in questo studio avevano una HbA1c media di 8,3-8,4%, e il 49-50% erano su un regime terapeutico a base di insulina basale-boli + farmaci antidiabetici orali.
Dopo 52 settimane, l'insulina degludec è risultato essere non inferiore all’ insulina glargine, fornendo un abbassamento HbA1c effetto simile (-1.10 vs -1.18%).
I tassi globali di ipoglicemia erano significativamente più bassa con degludec insulina (11.09 vs 13.63% / anno, p = 0,0359), compresi i casi di ipoglicemia notturna (1,39 vs 1,84% / anno, p = 0,0399).
In una fase a gruppi paralleli in aperto randomizzato II, sono stati coinvolti 245 soggetti con diabete mellito di tipo 2 (DM2), così suddivisi:

  1. 62 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere IDeg tre volte a settimana (dose iniziale di 20 U per iniezione [1 U = 9 nmol]);
  2. 60 per ricevere IDeg una volta al giorno (dose iniziale 10 U [1 U = 6 nmol];
  3. 61 per ricevere IDeg una volta al giorno (dose iniziale 10 U [1 U = 9 nmol] – gruppo A) ; e
  4. 62 per ricevere IGlar (dose iniziale 10 U [1 U = 6 nmol]) una volta al giorno – gruppo B) .

Alla fine dello studio, i livelli medi di HbA (1c) erano molto simili tra i gruppi di trattamento:

  1. = 7,3% (SD 1.1);
  2. = 7,4% (1,0),
  3. = 7,5% (1,1), e
  4. = 7,2% (0,9)

Le differenze di trattamento HbA (1C) nel confronto IDeg e IGlar erano:

  1. 0,08% (95% CI -0,23% al 0,40%) per le tre dosi a settimana programma,
  2. 0,17% (95% CI -0.15% al 0,48%) per gruppo A, e il
  3. 0,28% (95% CI -0,04% al 0,59%) per il gruppo B.

Pochi i partecipanti che hanno avuto l'ipoglicemia e il numero di eventi avversi.

In uno studio per verificare gli estremi degli intervalli di dosaggio, in uno studio di fase III, ai pazienti trattati con IDeg è stato chiesto di alternare i tempi di somministrazione di insulina per la mattina e la sera, la creazione di 8-40 con intervalli di un'ora tra le dosi (IDeg Flex) per un periodo di 26 settimane.
Altri individui nello studio sono stati randomizzati a IGlar somministrato una volta al giorno secondo l'etichetta, o IDeg una volta al giorno somministrata allo stesso tempo ogni giorno con il pasto serale (IDeg fisso).
Dopo 26 settimane, HbA1c è stato ridotto del IDeg Flex e IGlar da -1,28% e -1,26% rispettivamente, confermando di non inferiorità, mentre FPG era significativamente più bassa in IDeg Flex rispetto al IGlar 5,8 rispetto a 6,2 mmol / l (p = 0,04).
L’HbA1c è diminuito del -1,1% nel IDeg fisso mentre FPG è stata ridotta da 8,8 mmol / l di 5,8 mmol / l con significative differenze di trattamento al braccio IDeg Flex.
Inoltre, i tassi di ipoglicemia in generale e notturna erano bassi e simili in tutti i gruppi di trattamento con una tendenza ad abbassare l'ipoglicemia notturna (non significativa riduzione del rischio relativo del 23%) per il braccio flessibile. I risultati di questo studio dimostrano il profilo stabile e ultra-lunga azione IDeg che ha il potenziale di dosaggio flessibile senza compromettere il controllo della glicemia o aumentando il rischio di ipoglicemia.
In un altro studio principale su 177 pazienti con diabete di tipo 2 è stata esaminata l’efficacia della combinazione di insulina degludec e liraglutide (un agonista del recettore GLP-1).
In conclusione, considerata la diminuzione a livello ematico della emoglobina glicosilata (HbA1c), l’insulina degludec rappresenta un miglioramento delle terapie di insulina per migliorare e mantenere il controllo del diabete per prevenire le complicanze a lungo termine, senza ipoglicemia.
I medici riconoscono che trattare efficacemente il diabete richiede un regime che non è solo in grado di controllare la glicemia, ma promuove anche l'aderenza. Indagini sui pazienti suggeriscono che ci possa essere la necessità di regimi di dosaggio di insulina flessibili che non è attualmente adeguatamente soddisfatte dalle attuali insuline basali sul mercato.
Come risulta da studi clinici questa insulina permette una maggiore flessibilità in pazienti esigenti o altri con stili di vita imprevedibili come i turnisti o i viaggiatori frequenti tempi di traversata zone o ancora in altri che si trovano in situazioni particolari (in pazienti per i quali l'insulina è amministrata da un accompagnatore o di un terzo, che non può essere in grado di visitare il paziente, allo stesso tempo ogni giorno).
La paura di ipoglicemia, condiviso da entrambi medici e pazienti, è una forte barriera di iniziare la terapia insulinica - quando clinicamente indicato nel diabete di tipo 2 - ma con una maggiore fiducia da parte del paziente si possono raggiungere risultati notevoli nell’ottenere un maggior controllo della glicemia.

Gli studi hanno mostrato che Tresiba è efficace almeno quanto altre insuline a lunga durata d'azione nel controllare i livelli di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2, ed è più efficace di sitagliptina nei pazienti con diabete di tipo 2. Nell'ambito degli studi, la riduzione media dei livelli di HbA1c con il trattamento a base di Tresiba è stata di 0,6% nei pazienti con diabete di tipo 1 e di 1,2% nei pazienti con diabete di tipo 2.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse elencate di seguito sono basate su dati di sperimentazioni cliniche e classificate in base alla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100); raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Frequenza
Disturbi del sistema immunitario Raro – Ipersensibilità
Raro – Orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune – Ipoglicemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune – Lipodistrofia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune - Reazioni intorno al sito di iniezione
Non comune - Edema periferico

Descrizione di reazioni avverse selezionate

  1. Reazioni allergiche. Le reazioni allergiche di tipo immediato all’insulina stessa o ai suoi eccipienti potrebbero essere potenzialmente letali.
  2. Ipersensibilità, manifestata sotto forma di gonfiore della lingua e delle labbra, diarrea, nausea, stanchezza e prurito e orticaria.
  3. Ipoglicemia: l’ipoglicemia può sopraggiungere se la dose di insulina è troppo alta in relazione alla richiesta insulinica. L’ipoglicemia grave può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni e può portare a un danno cerebrale temporaneo o permanente o anche al decesso. I sintomi dell’ipoglicemia si manifestano di solito all’improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza inusuali, confusione, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni.
  4. Lipodistrofia: la lipodistrofia (incluso lipoipertrofia, lipoatrofia) può verificarsi nel sito di iniezione. Una continua rotazione del sito di iniezione all’interno della particolare area di iniezione può aiutare a ridurre il rischio di sviluppo di queste reazioni.
  5. Reazioni nel sito di iniezione: si sono verificate reazioni nel sito di iniezione (compresi ematoma, dolore, emorragia, eritema, noduli, gonfiore, alterazione del colore della pelle, prurito, calore e formazione di masse nel sito di iniezione) in pazienti trattati con Tresiba. Queste reazioni di solito sono lievi e transitorie e normalmente scompaiono proseguendo il trattamento.

Tipi
Derivato del degludec è l'insulina Ryzodeg, medicinale solubile e contenente i principi attivi dell’insulina basale degludec uniti a quelli dell’insulina aspart ad azione rapida in rapporto 70/30 (equivalente a 2,56 mg di insulina degludec e 1,05 mg di insulina aspart), ottenendosi effetti dell'insulina mista ma con una durata della isulina lunga più prolungata nel tempo.

Ryzodeg1

 

Ma vediamo nel dettaglio questa nuova insulina: Leggi L'insulina degludec nel dettaglio

Fonti:

http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20130121124987/anx_124987_it.pdf
http://www.my-personaltrainer.it/farmaci/tresiba.html
http://www.google.it/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&ved=0CCcQFjAB&url=http%3A%2F%2Fwww.sifc.it%2Fsites%2Fdefault%2Ffiles%2FScheda_Tecnica_Tresiba.docx&ei=9DRsVdzZCYGoUITHg-AF&usg=AFQjCNGGmvQhdCfW-RML7U3uYj7186Fh5A&sig2=MtGlbcfwL5vgHyXjjqQjUQ&cad=rja